Apja Déry Károly (1843–1919) ügyvéd, anyja az osztrák Rosenberg Ernestin (1863–1958). Egy testvére volt, a Georginak (Zsorzsinak) becézett György (1904–1944?), akiről felnőttkorukban derült ki, hogy féltestvér: más apától született. Déry öt- és kilencéves kora között lábának csonttuberkolózisa miatt külföldi szanatóriumokban feküdt. Iskoláit a fővárosban végezte, az elemi után kereskedelmi középiskolába (korabeli megnevezésével „akadémiába”) járt, majd egy évig a svájci Sankt Gallenben tanult nyelveket. Innen hazatérve, 1913-ban anyai nagybátyja faipari nagyvállalatához, a Nasici Tanningyár és Gőzfűrész Rt.-hez került hivatalnoknak. 1917-ben jelent meg első írása, a Lia című kisregény. 1918-ban sztrájkot szervezett a gyár munkásai között, emiatt nagybátyja elbocsátotta, így elveszítette katonai mentességét, és be kellett vonulnia. Lábsérülése miatt a frontra nem vezényelték ki, szolgálatát irodai munkával töltötte ki. Már hivatalnoki ideje óta rokonszenvezett a háborúellenes, pacifista és baloldali mozgalmakkal; egész életében szocialistának vallotta magát.
A Tanácsköztársaság idején belépett a kommunista pártba, megválasztották az Írói Választmány tagjának, de politikai munkát nem végzett. Apja a tulajdonát képező Wesselényi utcai házuk államosítása miatt 76 évesen öngyilkos lett. Déry ekkor családjával együtt elhagyta Budapestet. 1920-ban összeházasodott a katonai szolgálat alatt megismert, polgári származású Pfeiffer Olgával (1896–?), és együtt emigrációba vonultak. Elsőként Bécsben telepedtek le. Első kötetei is itt jelentek meg (Két nővér, A kéthangú kiáltás, Ló, búza, ember). Déry a hazai lapok (elsősorban a Nyugat) mellett emigráns napilapokban és folyóiratokban (Bécsi Magyar Újság, Ma, Panoráma) és a bécsi, német nyelvű Sturmban is publikált verset, novellát és esszéket is. Később a bajorországi Feldafingban, majd 1924–1926 között Párizsban éltek, itt Déry alkalmi munkákból tartotta fenn magát (hosszabb időre bélyegkereskedő lett); alig publikált. Az emigráció idején épültek ki kapcsolatai a magyar és nemzetközi avantgárd szerzőkkel és mozgalmakkal. Kártya- és egyéb adósságok miatt elhagyták Párizst. 1926-ban fél évet Perugiában töltöttek, majd hazatértek Budapestre.
1928-tól viszonya volt Karinthy Frigyesné Böhm Arankával. Elvált Pfeiffer Olgától. Ezután ismét hosszabb időt töltött külföldön: 1928-ban Olaszország, 1929-ben Prága az úti cél, 1930–31-ben pedig – a Böhm Aranka-viszony megszűnése után – a skandináv országok. 1931 októberétől 1932 végéig Berlinben élt, hírlapi fotósként és újságíróként dolgozott, közben a kommunista mozgalomban tevékenykedett. Budapesten keresztül Jugoszláviába, Dubrovnikba ment, majd 1933-tól ismét Bécsben élt, ahol a baloldali munkások oldalán részt vett az 1934. februári polgárháborúban. Az osztrák rendőrség nyomozott utána, az illegális kommunista párt pedig megszakította vele a kapcsolatot. Emiatt augusztusban hazatért, majd ősszel Mallorca szigetére utazott. 1935 nyarán költözött vissza, immár véglegesen, Budapestre. 1937-ben több hónapos erdélyi utazást tett. Regényfordításokból és alkalmi írásokból élt, amelyek gyakran mások neve alatt jelentek meg. Lefordította André Gide Utazásom Szovjetunióban című – inkább szovjetellenes – könyvét, emiatt 1938 végén kéthónapi fogházbüntetésre ítélték.
1941-ben ismerte meg a munkásszármazású Oravecz Paula írónőt (1903–1990), akivel 1946-ban összeházasodtak. A német megszállás után nem vonult a gettóba, anyjával együtt bujkált. Öccse nem tért vissza Auschwitzból. A háború után sok, korábban politikai okokból kiadatlan műve jelent meg; ezek közül legfontosabb A befejezetlen mondat. 1945-ben ismét belépett a kommunista pártba, a koalíciós években és később is a párt híve volt. A politikai vezetés részéről elismert írónak számított, de gyakran voltak nagy vitáik és konfliktusaik is. 1946-ban egy jótékonysági akció keretében néhány hetet Svájcban töltött. 1948-ban megkapta az akkor először kiosztott Kossuth-díjat (Füst Milánnal megosztva). A Rajk-perről tudósítást írt, ám azt – mivel nem egyezett mindenben a pártnarratívával – nem közölték. A Felelet ellen maga Révai József intézett támadást 1952-ben, a regény második kötetének átírását követelte Dérytől, aki azonban ezt megtagadta, és nem is folytatta a négykötetesre tervezett művet. Egyre távolabbra sodródott a hivatalos irodalom köreitől. 1953 júniusától Nagy Imre reformjainak feltétlen híve, a miniszterelnök bukása után közeli barátokká váltak. 1955-ben a Petőfi Körben elmondott beszéde miatt kizárták a pártból.
1954-ben elvált Oravecz Paulától. 1955-ben feleségül vette Kunsági (Hullmann) Mária Erzsébet színésznőt (1919–1979), akivel 1953-ban ismerték meg egymást.
Támogatta a forradalmat, és még az év végén is a szovjetellenes tiltakozások, sztrájkok híve volt, emiatt 1957-ben letartóztatták. A hírre, hogy koncepciós perben halálra akarják ítélni, nemzetközi tiltakozás indult, és végül kilenc év börtönre ítélték. Büntetése letöltése idején, 1958-ban halt meg édesanyja. A börtönben született többek között G. A. úr X.-ben című regénye. 1960 elején amnesztiával szabadult, majd 1963-tól ismét publikálhatott. Szocialistának tartotta magát, de nem volt a rendszer híve, ugyanakkor ellenzéki szerepre sem vágyott. Nem emelte fel szavát a pártállam ellen, így ünnepelt íróvá válhatott. A kanonizáció részeként 1971-ben megindult életműsorozata, ám több írását is cenzúrázták, az 1956-ra vonatkozó részeket törölték. Művei külföldi sikerei folytán rengeteg utazást tehetett Európa országaiban. 1965-ben feleségével házat vásároltak a Balatonfüredhez tartozó Tamáshegyen, és idejük nagy részét ott töltötték.
Nyolcvankét évesen halt meg Budapesten 1977. augusztus 18-án.
(Forrás: Petőfi Irodalmi Múzeum)